Au Japon, des chercheurs ont cloné la même lignée de souris pendant vingt ans, jusqu’à ce qu’un phénomène silencieux vienne briser la chaîne.
À l’université de Yamanashi, au Japon, une équipe a tenté un pari presque vertigineux : cloner la même souris, puis son clone, puis le clone de son clone, pendant deux décennies. Une expérience hors norme que le média en ligne Indian Defence Review décrit comme l’une des plus longues jamais menées sur le clonage de mammifères. L’objectif : vérifier si une lignée clonée pouvait se maintenir indéfiniment… ou si la biologie finirait par imposer ses limites.
Vingt ans de clonage en série pour tester les limites du vivant
L’expérience commence en janvier 2005 avec une seule souris femelle, choisie comme donneuse initiale. Toutes ses descendantes clonées présenteront la même caractéristique visible : un pelage dit « agouti », une robe brune tachetée assez classique chez la souris de laboratoire.
Les chercheurs utilisent la transfert nucléaire, la technique qui a permis de créer la célèbre brebis Dolly : le noyau d’une cellule adulte est introduit dans un ovocyte dont le noyau a été retiré, avant d’être réimplanté pour donner un embryon. Chaque fois qu’une souris clonée atteint environ trois mois, ses cellules servent à produire la génération suivante.
- Début de l’expérience : janvier 2005
- Technique utilisée : transfert nucléaire (comme pour Dolly)
- Durée du projet : 20 ans
- Nombre total de tentatives de clonage : plus de 30 000
- Nombre de souris clonées obtenues : plus de 1 200
- Nombre de générations clonées : 58
Toutes les souris de la lignée sont femelles et issues strictement de la même origine. À première vue, les clones se ressemblent, vivent normalement, se reproduisent en étant accouplés avec des mâles « classiques ». Pendant des années, l’expérience donne la sensation d’une réussite tranquille.
Une expérience qui semble sans limite… jusqu’au mur biologique
Dès 2013, un premier bilan sur les 25 premières générations confirme l’impression générale : les animaux paraissent en bonne santé et leur espérance de vie reste comparable à celle de souris non clonées. Les scientifiques en viennent à imaginer qu’en théorie, rien n’empêcherait de poursuivre le clonage en série indéfiniment.
Les données montrent pourtant que le clonage en série finit par atteindre un « mur biologique », marqué par une chute progressive puis brutale des naissances viables.
La réalité rattrape pourtant l’hypothèse. À partir d’environ la 27ᵉ génération, le taux de naissance commence à baisser. La tendance se poursuit au fil des années, malgré des procédures restées inchangées.
Un cliché transmis par le laboratoire montre trois souris clonées, toutes femelles. À ce stade, rien ne permet de distinguer à l’œil nu les générations plus anciennes des plus récentes : le problème ne se voit pas, il se cache dans les cellules.
À la 58ᵉ génération, la limite est clairement atteinte : toutes les souris qui naissent meurent en moins de 24 heures. Les apparences des générations précédentes, jugées normales, cachaient en fait une accumulation de dégâts biologiques devenue incompatible avec la survie.
Interrogé par l’agence Reuters, le chercheur japonais Teruhiko Wakayama souligne le caractère inédit du projet : « Personne n’avait encore poursuivi le re-clonage aussi longtemps. » L’enjeu n’était pas seulement de montrer qu’on peut cloner un mammifère, mais de savoir si une lignée clonée peut se maintenir durablement sans « casse » génétique.
Des milliers de mutations détectées au fil des générations
Pour comprendre ce qui cloche, l’équipe décide de séquencer le génome de souris appartenant aux générations 6 à 57. Plutôt que de se fier uniquement à l’aspect ou au comportement des animaux, les chercheurs examinent directement l’ADN.
Entre la première et la 57ᵉ génération, environ 3 700 mutations ponctuelles et 80 petites insertions ou délétions ont été identifiées, s’ajoutant génération après génération.
Les scientifiques comptabilisent en moyenne 69 variations ponctuelles (SNV, pour « single-nucleotide variants ») et 1,4 petite insertion ou suppression d’ADN par génération. Cette progression reste régulière : pas d’explosion soudaine, mais une sorte de « goutte-à-goutte » génétique continu.
À ces petites mutations s’ajoutent des changements plus massifs dans l’architecture des chromosomes. Les analyses révèlent par exemple, chez certains animaux, la perte d’un chromosome X ou des translocations, c’est-à-dire des fragments de chromosomes qui se déplacent et s’échangent de place.
Dans la plupart des cas, ces modifications majeures apparaissent entre les générations 25 et 45, justement pendant la période où la fertilité commence à baisser. Les anomalies ne touchent pas toutes les cellules au même niveau, mais elles suffisent à perturber le bon déroulement du développement embryonnaire.
Pour comparer, les chercheurs évaluent les mutations observées chez des souris issues de la reproduction classique. Le contraste est net : dans la lignée clonée, l’ADN se dégrade à un rythme proche de trois fois supérieur à celui constaté dans une lignée issue d’accouplements naturels.
Pourquoi la reproduction sexuée ralentit cette dérive
Dans une reproduction classique, les chromosomes hérités du père et de la mère se mélangent. Ce brassage génétique permet parfois d’éliminer certaines mutations défavorables, notamment lorsqu’un gène sain compense un gène altéré. Les descendants ne portent donc pas exactement la même combinaison de défauts que leurs parents.
Dans une lignée clonée, ce processus de « tri » n’existe pas. On repart à chaque fois du même patrimoine génétique, alourdi par les erreurs apparues à la génération précédente. Chaque clonage transmet non seulement les mutations existantes, mais en ajoute de nouvelles, sans mécanisme efficace pour s’en débarrasser.
Une fertilité qui décroche bien avant le dernier clone
Les problèmes n’attendent pas la 58ᵉ génération pour se manifester sur le plan de la reproduction. Les données reproductives montrent des signaux alarmants bien en amont.
Lorsque des femelles clonées de la 20ᵉ génération sont accouplées avec des mâles normaux, elles ont en moyenne près de 10 souriceaux par portée. C’est comparable à des souris élevées par reproduction classique, qui servent de groupe témoin.
Trente générations plus tard, le tableau change. Pour les femelles de la 50ᵉ génération, la taille moyenne des portées tombe à 2,8 petits. À la 55ᵉ génération, elle descend encore à 2,2. Les femelles continuent pourtant à produire des ovocytes en quantité similaire. Le blocage se situe ailleurs dans la chaîne de la reproduction, probablement au niveau de la qualité génétique des embryons et du développement de la grossesse.
À partir de la 50ᵉ génération, la lignée clonée n’arrive quasiment plus à mener des gestations à terme, alors même que le nombre d’ovocytes ne baisse pas.
Lorsque les chercheurs introduisent de nouveau la reproduction sexuée, un phénomène frappant apparaît. Les descendants de femelles issues de la 55ᵉ génération, accouplées cette fois de manière classique, donnent naissance à des petits plus nombreux : la taille moyenne des portées remonte autour de 7 souriceaux.
Les placentas de ces « petits-enfants » ressemblent également davantage à ceux d’animaux issus de fécondation naturelle. À l’inverse, les clones stricts présentent souvent des placentas plus volumineux, un signe connu de dysfonctionnements liés au clonage.
Pour Wakayama, cité par Reuters, cette observation confirme que les clones ne sont pas des copies parfaites de leur donneur, contrairement à l’image souvent véhiculée. La rencontre entre un ovocyte et un spermatozoïde, et tout ce qui l’accompagne au niveau cellulaire, fournit une sorte de « nettoyage » partiel des défauts accumulés par clonage en série.
Ce que cette expérience dit du clonage… et de ses limites
Cette expérimentation japonaise souligne que pousser le clonage en série sur des dizaines de générations n’est pas neutre. L’ADN supporte mal l’absence prolongée de reproduction sexuée. Sur le temps long, la lignée clonée se fragilise.
La notion de « mur biologique » mise en avant dans l’étude publiée dans la revue Nature Communications ne signifie pas que tout clonage est condamné à l’échec immédiat. Elle montre plutôt qu’un usage continu, sans retour à la reproduction classique, entraîne une dérive génétique difficilement rattrapable.
| Type de reproduction | Brassage génétique | Accumulation de mutations | Impact sur la lignée |
|---|---|---|---|
| Clonage en série | Quasi nul | Élevée (≈ 3 fois plus que la normale) | Fragilisation progressive, chute de la fertilité |
| Reproduction sexuée | Important | Plus faible | Élimination partielle des mutations défavorables |
Pour les débats sur un éventuel clonage d’animaux de compagnie, d’animaux d’élevage ou, à plus forte raison, d’humains, ces résultats apportent un rappel : même si un individu cloné peut paraître normal, l’ADN peut déjà porter une charge de mutations dont les effets se manifesteront sur la durée ou dans sa descendance.
Quelles implications pour la recherche en France ?
En France, la loi encadre strictement le clonage. Le clonage reproductif humain est interdit, tout comme la création d’embryons humains à des fins de recherche au-delà de conditions très particulières. Le clonage d’animaux de laboratoire, lui, reste possible dans un cadre scientifique précis, après autorisation d’instances comme les comités d’éthique et les autorités de protection animale.
Des organismes publics tels que l’Inserm, le CNRS ou l’Inrae utilisent des modèles animaux pour étudier des maladies génétiques, le développement embryonnaire ou certains traitements. Les résultats de l’équipe japonaise peuvent intéresser directement ces laboratoires, en rappelant que :
- une lignée de clones n’est pas stable à l’infini ;
- l’accumulation silencieuse de mutations peut fausser des résultats s’ils sont interprétés comme reflétant une lignée « inchangée » ;
- alterner clonage et reproduction sexuée peut limiter certains effets délétères.
Pour les élevages français de rongeurs utilisés en recherche, cette étude renforce la pratique consistant à régénérer régulièrement les lignées via des croisements contrôlés, justement pour éviter une dérive génétique trop importante, même en l’absence de clonage.
Clonage, mutations et nettoyage génétique : quelques notions clés
Dans cet article, plusieurs termes techniques reviennent et méritent un éclairage pour un lecteur francophone.
Mutations ponctuelles et insertions / délétions
Une mutation ponctuelle correspond à la modification d’une seule « lettre » de l’ADN. En soi, une mutation n’est pas forcément grave : certaines n’ont aucun effet, d’autres peuvent être bénéfiques ou au contraire nuire au bon fonctionnement d’un gène.
Les insertions et délétions (indels) traduisent l’ajout ou la suppression de petits fragments d’ADN. Ces changements peuvent parfois décaler la lecture d’un gène et perturber fortement la protéine produite.
Translocations et perte de chromosome
Lorsque des fragments de chromosomes se détachent et se recollent ailleurs, on parle de translocation. Ces réarrangements peuvent déranger plusieurs gènes à la fois. La perte d’un chromosome complet, comme l’un des chromosomes X observés dans certaines souris clonées, modifie profondément l’équilibre génétique de la cellule.
Ces anomalies structurales jouent souvent un rôle dans des fausses couches, des malformations ou certaines maladies, ce qui explique leur lien probable avec la baisse de la fertilité observée dans la lignée clonée.
Pourquoi la reproduction sexuée reste un atout biologique majeur
Un point central se dégage de cette expérience japonaise : la reproduction sexuée n’est pas seulement un mode de reproduction parmi d’autres, elle agit aussi comme un mécanisme de contrôle de qualité génétique. À chaque génération, le brassage des chromosomes et la sélection naturelle contribuent à limiter la dérive de l’ADN.
Dans le cas des souris clonées, le retour à des accouplements classiques à partir de la 55ᵉ génération montre une forme de « rattrapage » : les portées s’agrandissent, les placentas se normalisent. Cela ne signifie pas que tous les problèmes disparaissent, mais illustre la capacité de la reproduction sexuée à atténuer une part des dommages accumulés par clonage en série.
Pour les chercheurs comme pour le grand public, cette expérience rappelle que l’apparente prouesse technologique du clonage s’accompagne de contraintes biologiques profondes. On peut cloner une souris, son clone, puis le clone de son clone, mais pas impunément, ni éternellement.
